Perkiraan umum tidak memperhitungkan efek residu asam amino umum Namun, studi eksperimental menunjukkan contoh ketika residu asam amino individu secara signifikan mempengaruhi afinitas protein untuk ligan. Dalam beberapa kasus, residu yang jauh dari tempat pengikatan secara signifikan mempengaruhi interaksi protein-ligan
Beberapa pendekatan memberikan model prediktif untuk kumpulan protein target dan beberapa ligan yang terbatas. Dalam kasus ekstrim, varian mutan dari tampilan yang sama memiliki afinitas yang berbeda untuk senyawa [9, 13, 17, 22]. Model prediktif seperti itu membutuhkan penyelarasan yang akurat dari beberapa urutan [10, 27]. Kesamaan yang tinggi dari protein yang dipelajari dapat memberikan kecocokan yang akurat dari residu yang selaras.Metode ini kurang cocok untuk mempelajari keluarga protein, yang menunjukkan korelasi yang lemah antara homologi dan afinitas ligan, seperti pada protein kinase.
